在线留言 | 收藏本站 |

大图大图大图
 
 
 
首页

临床研究受试者风险等级评估

时间:2015/7/14 10:02:09
点击:2396


作者:范贞律师

 

受试者风险受益评估是临床研究和临床试验中伦理审查核心,而受试者风险等级又是风险受益评估的关键环节,也是AAHRPP认证(美国受试者保护体系认证组织)访谈关键问题之一。研究受试者风险等级对于开展临床研究具有重要意义。

一、受试者风险系统识别

1. 治疗风险和研究风险相对独立性:确定临床研究受试者的风险构成,一般考虑到:研究风险:临床试验或研究中可能产生的风险,是伦理委员会应该考虑的重要风险因素。治疗风险:那些不参与研究的正常诊疗受试者也会承受的相关风险,即治疗风险。研究风险与治疗风险多相伴存在,但二者属于不同风险范畴。当治疗过程中存在的风险大于最低风险时,研究的风险也有可能不高于最低水平如疾病诊疗效果的回顾性调查。因此治疗风险和研究风险是相对独立的,所以伦理委员会需要进行精细化区分治疗活动与研究活动。

2. 科学设计带来的风险:受试者所面临的包括随机、双盲、安慰剂空白对照等常带来潜在风险。根据研究设计,若受试者向治疗组与安慰剂组进行随机分配,他们将面临着进入安慰剂空白对照组的可能性,他们因此得不到已经被证实更为有效的治疗。20081027日美国FDA要求海外临床试验基于科学性必须安慰剂对照,但是《赫尔辛基宣言》注重受试者权益保护,二者存在价值取向冲突。我国GCP要求符合《赫尔辛基宣言》规定,因此伦理委员会在审查美国主导的国际多中心药物临床试验时应该特别注重受试者权益保护,空白对照组的基础医疗应该包括指南已经证实有效的方案。双盲研究的受试者所承担的风险是,他们可能无法及时获得个体治疗所需要的信息。而在行为、社会及某些生物医学研究中,所运用的信息采集方法可能会带来更多侵犯隐私以及违反保密规定的风险可能,某些研究的风险主要是数据的采集和分析方法中固有的风险,如记录受试者信息光盘丢失的非预期事件

二、受试者风险种类:身体损害、心理危害、法律风险和经济危害。

《赫尔辛基宣言》(2013年版)第4条修订为“医生的职责是促进和保护患者的健康、福利和权利”(the health, well-being and rights of patients),相对于2008年版第3条“医生的职责是促进和保护患者的健康…”,增加患者的福利和权利1。受试者也应同样保护。基于《赫尔辛基宣言》(2013年版)第4条规定,一般而言受试者风险包括以下几类:

1.身体生理伤害:医学研究经常涉及侵入性医疗手段所造成的轻微疼痛、不适或甚至明显损伤,以及来自于药物可能出现的不良反应(包括SAE)所造成的伤害。就伦理委员会的审查而言,所有上述损害均应被视为“风险”予以考虑。医疗手段或药物不良反应导致身体损害绝大多数是暂时性的,如常见的静脉抽血仅会造成短暂的头晕以及与静脉穿刺有关的疼痛等轻微不适。但也有极少部分伤害可能是永久性的,新药临床试验或医疗研究的风险可能高于最低风险,甚至还会引发严重的或致残性的损伤。

2.心理精神危害:参与研究可能导致思维过程和情感方面发生某些变化,如药物引发的抑郁症、精神错乱或幻觉、紧张、内疚和丧失自尊的感觉;调查问卷可能仅仅是因为想到或谈到了自己在一些敏感话题(诸如吸毒、性取向、自私和暴力)方面的行为或态度而出现紧张、内疚或尴尬感等。大多数心理风险都非常轻微且短暂,但某些研究有可能会造成严重的心理危害,永久性、复发性。

3.隐私侵犯与个人信息资料保密义务违反:隐私与个人信息资料是,在医疗活动中,患者为诊断、治疗疾病的需要,向医生如实陈述病史及诊断治疗疾病所需的个人信息,包括接受对其隐私部位进行的以诊断和治疗为目的的医学检查等临床检查结果。患者的隐私就是指患者在就诊过程中向承担诊疗任务的医生、护士、医技人员等医疗团队公开的,但不愿让其他人知道的个人信息、私人活动和私有领域等信息资料,包括所有能够特定患者个人的信息。在研究中,对受试者隐私进行观察时,应该采取适当方式确认不侵犯受试者隐私,伦理委员会应该审查认可,必要时要求研究者对研究设计进行修改,以使研究在不侵犯受试者隐私的情况下展开。有些研究需要用到受试者的病历,只要研究者能够对这些信息保密,允许出于合法研究目使用这些信息,但伦理审查必须意识到,违反保密规定会对个别人群造成心理危害或社会危害,如泄露HIV病史、家族遗传病史。

4.福利或经济危害:某些侵犯隐私和违反保密规定的情况会导致受试者在其工作单位或社区生活中处境尴尬,甚至失业,如关于酗酒、药物滥用、精神病、不洁性行为等方面的信息属于特别敏感的信息。在这些情况下,保密措施一定要确保。一个人曾参加过艾滋病相关药物试验,或曾住院接受过精神病治疗的事实,可能会对其现在或将来的就业、购买商业保险、参加社会活动甚至婚姻造成不利的影响。当研究人员为开展后续研究而需要联系这些人时,伦理委员会对于研究计划应非常谨慎审查。参与研究某些情况可能会导致受试者付出高昂代价,在知情同意书里应该详尽告知受试者参与研究预期将会遭受到的各种损失风险。

三、最小风险与高于最小风险

1.不大于最小风险。不大于最小风险一般认为是研究中能预见的风险或不适发生的可能性和程度不高于受试者在日常生活、常规体检或心理学检查检验中的风险或不适。对于儿童而言,最小风险为:一个正常健康儿童日常生活可能遇到的风险;或是一个正常健康的、居住在安全环境中的儿童,其日常生活或常规生理心理检查过程中遇到的风险。对于囚犯而言,最小风险意味着,生理和心理风险发生的可能性和程度与其监狱日常生活无异,或等同于健康人在常规医疗、心理检查中遇到的风险。

2. 高于最小风险。风险类别一经界定,伦理委员会就必须对研究中的风险是否将出现高于最小风险进行评估判断。伦理委员会快审项目风险一般不高于最小风险。

当研究存在高于最小风险时,必须将治疗的有效性以及一旦出现与研究相关的损害时涉及的赔偿问题,包括治疗费用承担、可获得的其他经济赔偿等向潜在的受试者进行告知。虽然临床试验机构不必为在研究中受到损害的受试者提供医疗或护理以及承担相关费用,但研究者在知情同意书中将受试者出现研究相关损害时通过提供住院和必要的医疗护理,降低研究相关损害的程度和范围予以承诺。临床试验的责任保险,将误工费以及住院医疗费等费用都纳入保险范围之内。

四、最小风险与弱势群体

开展的研究涉及儿童及未成年人、精神疾病患者、智障人士等无民事行为能力和限制民事行为能力者,胎儿、孕妇,囚犯,受教育程度极低受试者,研究风险将严格限制在最低水平。开展的高于最低风险的研究而言,伦理委员会应限制直接受益。对于此类受试者,应以健康受试者在日常生活或常规性的医疗和心理检查中通常会遇到的风险来界定最低风险。此外,伦理审查应关注拟受试人群是否会因其一般状况或精神、身体残疾而对研究中出现的风险表现得更为敏感或脆弱,如果存在这样情形,这些研究手段对于这些受试者就会构成高于最低程度的风险。

特殊疾病患者弱势群体最小风险与常人不同。对于普通受试者而言,采集血样或拔牙会为血友病患者带来巨大的风险;当空气受到污染或充斥着过敏原时,户外运动就会使哮喘患者面临危险;饮食习惯的适度改变可能会危及到糖尿病患者;而在出现轻微不适时通常服用的非处方药也可能会为孕妇带来高于最低程度的风险。伦理审查应该关注特殊疾病受试者的研究方案是否发生可能面临高于最低程度风险情况。

五、受试者风险最小化系统保障

临床试验或者临床研究中,受试者难以避免的风险,应该采取降低风险程度的措施。在研究活动中,可以纳入预防措施、保障和备选方案,以降低损害发生的可能性,或减轻其严重程度或持续时间。伦理审查关键尽可能地将风险降到最小。

1.研究方案评估:在对任何试验方案进行审查时,伦理委员会应获得与研究有关的完整信息,包括研究背景、科学原理、试验设计、统计依据等。伦理委员会应分析包括研究预期的有利结果和不良后果,以及与安慰剂未接受任何治疗有关的后果等。此外,还应当考虑到潜在的不良后果是否可以被充分地检测、预防或治疗。而且,对于任何潜在疾病可能出现的风险和并发症,也必须进行评估。

2.利益冲突预防:伦理委员会应确认,研究者是否胜任所开展的研究领域内的研究活动,是否存在可能会使其与受试者之间存在利益冲突情形,是否存在招募诱惑等,如研究者又是主诊医师,或者受试者是研究者的研究生等。研究者在没有直接受益的情况下,将会终止毫无意义或不良反应较大的临床试验(研究)活动,但利益冲突情况下,研究者判定可能欠缺理性,受试者风险必然升高。因此,伦理委员会在给予批准之前,必须对所有潜在的利益冲突进行识别、解决。

3.设计方案合理性:合理临床研究(临床试验)能够使受试者直接受益或者获得对某些疾病有益认识使社会受益,自然受试者风险有其合理性。但是设计方案不合理,受试者无法直接受益或者无法使社会直接受益,受试者无谓承担风险,自然加重受试者风险程度。即使良好的研究设计方案,过多地增加受试者风险的部分也应当修改。

从统计学角度,当样本数目太小,难以产生有效结论时,或方案设计不严谨时,受试者将暴露于无谓风险之中。虽然良好的研究设计本身并不会减少或消除受试者的风险,不良的或错误的研究设计则意味着风险难以与受益达到合理匹配。评估研究设计统计学专家起到关键作用。

4. 研究设计合理的保障措施:风险最小化的一项基本方法是在研究方案中纳入足够多的保障措施。例如,专科医护人员在场、必要监测、对数据编码以保护其机密性等。某些或某类受试者(如,孕妇、糖尿病或高血压患者)对一种药物或研究方法脆弱时,会面临更大的风险,因此,合理招募排除标准至关重要。在某些类型的临床试验中,随着数据不断增加,潜在风险逐渐暴露,需要针对数据监测制定特别规定,以确保受试者的安全性,同时确保试验组、对比组均不会因为疗效差长期维持而无法获得有效治疗。数据监测也可确保在获得可靠结果后能够及时终止试验。在大规模的药物试验中,设立一个专门的数据和安全监测委员会,负责对规定时间的数据进行审查十分必要。

在试验过程中,受试者的症状或病情有可能会恶化,试验性治疗的不良反应也可能会出现。如果按照研究设计,研究者不知道个别受试者将接受哪一项治疗,那么,就应当紧急破盲,以便使受试者能够得到及时合理的治疗。某些突发疾病需要急救,参与单盲或双盲研究的受试者需要向不了解研究情况的急救医生提供治疗或研究情况。在这种情况下,为受试者提供一张卡片或一个标示牌,并在其上标明哪些人可以提供必要的信息是一个可选的预防措施。

六、受试者风险等级划分

实际潜在的健康生理风险和潜在的社会心理伤害风险都属于《赫尔辛基宣言》强调的患者和受试者健康范畴。而《赫尔辛基宣言》2013年首次强调的受试者福利和法律权利,也是评价风险关键指标。

受试者风险等级划分包括风险发生概率划分和风险严重程度划分,但风险严重程度与赔偿、治疗、不良事件报告等密切相关,因此从风险严重程度进行风险等级划分具有现实意义。等级大致可以划分为不大于最小风险、低风险、中风险、高风险4个等级。

潜在的健康生理风险严重程度评价标准可以参照医疗事故等级标准或者司法鉴定标准中伤残等级标准,构成伤残或者死亡的是高风险;对身体造成明显伤害损害事实,如暂时的、可逆的或中度的不适感(持续超过24小时)、功能障碍、身体伤害或疼痛等,但是不构成伤残的为中等风险。介于中等风险和不大于最小风险之间为低风险。

潜在的社会心理伤害严重程度评价标准可以参照司法鉴定标准中伤残等级标准,包括精神损害的一些参考指标。研究期间出现明显的痛苦,或其他造成伤害的负面影响,或是负面影响持续超过数日或长期存在为高风险,例如抑郁症状、冲动性行为以及人际关系的重大改变或社会名誉的重大影响等。主观的不悦感,短时间的行为反应如持续24小时等为中度风险,例如:感到悲伤、害怕、心事重重或紧张;睡眠的轻度改变,人际关系的轻微改变为中等风险。介于中等风险和不大于最小风险之间为低风险。

潜在的受试者法律权利风险包括赔偿风险和隐私保护风险、知情同意风险等。赔偿能力通过申办者责任保险或者申办者经济能力予以事前预防评估。知情同意通过审查完善知情同意书、加强不良反应告知等预防。隐私泄露可以造成社会名誉遭受严重的或长期的损害,也可能导致健康/生理、精神心理遭受严重的或长期的损害,或长期丧失了保险等都属于高风险。而短期或暂时如持续24小时或几天的损害属于中等风险。

受试者的福利主要在经济方面,经济损失包括收入减少或支出增加。虽然没有健康生理、心理明显损害,但是短时间误工减少经济收入,属于中等风险。长时间误工、或者不能购买商业保险等都属于高风险。

综上所述,受试者风险等级评估,是临床科学研究和药物(器械)临床试验面对关键问题,是伦理审查的核心,也是转化医学需要重点研究的领域。对受试者风险等级深入研究,对于建立研究型医院具有重要意义。

本文发表《中国研究型医院》2015年2期


 
科室地址:湖北省宜昌市夷陵大道183号 电话:0717-6487063 传真:0717-6487063
国家药物临床试验机构 版权所有
本站访问量:28779